Nel 1245 frate Elia, dopo essersi impegnato nell’edificazione della basilica di Assisi, avvia la costruzione di una chiesa a Cortona in onore del Poverello. L’edificio, in stile gotico, a forma rettangolare, con travi scoperte e volte a crociera a sesto acuto, di cui si possono ammirare all’esterno il portale trecentesco e il rosone della facciata, sviluppandosi all’interno in un’unica navata sulla quale si aprono grandi finestre bifore in parte ripristinate recentemente, rappresenta per imponenza e architettura il modello della chiesa tipica francescana. All’interno della chiesa, che nel corso del XVII secolo si è arricchita di altari barocchi posti lungo le mura laterali, si possono ammirare le tele di alcuni pittori tra i più importanti dell’epoca, tra le quali la Natività di Raffaello Vanni (senese),
l’Annunciazione di Pietro da Cortona, Sant’Antonio da Padova e il miracolo della mula di Lodovico Cardi detto il Cigoli, e la Vergine in gloria tra santi di Ciro Ferri, restaurati grazie al contributo della Banca Popolare di Cortona. Nella parte inferiore della chiesa aveva sede l’oratorio della Confraternita di S. Maria della Laude, una associazione laicale sorta nel XIII secolo, alla quale partecipò anche santa Margherita, la terziaria francescana patrona della città, che proprio in S. Francesco, secondo la tradizione, ha ricevuto il perdono di Cristo, che sarebbe sceso dal crocefisso per rivolgerle la parola. Nel 1573 la Compagnia fu soppressa, il sottochiesa riempito di terra e adibito a sepolture, tra le quali si vuole anche quella di Luca Signorelli.
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